Вероятно, величайшим преимуществом Фессалоники было ее расположение у дороги Виа Игнатия, крупнейшей дороги Римской империи, ведущей с запада на восток, от современной Албании до Византии (Константинополь, Стамбул). Главная улица Фессалоники была частью этой великой дороги, связывающей Рим с восточными районами империи. Уильям Баркли, отмечая важность стратегического положения Фессалоники на Виа Игнатия для распространения Благой Вести, писал:
Невозможно переоценить важность распространения христианства в Фессалонике. Укоренившись там, христианство могло быть принесено на восток по Виа Игнатия, по всей Малой Азии, и на запад, вплоть до города Рима. Приход христианства в Фессалонику был очень важен для превращения его в мировую религию (William Barclay, The Letters to the Philippians, Colossians and Thessalonians. Rev. ed. [Louisville, Ky.: Westminster, 1975], 181).
Фессалоника была основана около 315 г. до Р. Х. Кассандром, одним из военачальников Александра Македонского, ставшим царем Македонии после смерти последнего. Он назвал новый город, построенный на месте старого города Термы (названного так, возможно, из-за находящихся рядом горячих источников), в честь своей жены, сводной сестры Александра. Когда римляне захватили Македонию (168 г. до Р. Х.) и разделили ее на четыре республики, Фессалоника стала столицей одной из них. Когда же вся Македония стала римской провинцией (148 г. до Р. Х.), Фессалоника стала ее столицей. Жители города оказались достаточно мудры (или им просто повезло), что поддержали Антония и Октавиана в их успешной борьбе против Брута и Кассия. В качестве вознаграждения Фессалоника в 42 г. до Р. Х. стала свободным городом. Хотя там и жил римский губернатор, римских войск в ней не было. Она оставалась преимущественно греческим городом, в отличие от Филипп, на которые большое влияние оказали римский закон и обычаи. Как свободный город, Фессалоника не платила некоторые налоги. Но, что важнее, городу в значительной степени было даровано право самоуправления: ее жители сами выбирали городские власти, так называемых политархов («городские начальники» в Деян. 17:6). Хотя когда-то скептики сомневались в истинности этого термина, использованного Лукой, многочисленные надписи подтвердили его точность.