Возвращаясь домой, Василий основал небольшую общину в Понте, недалеко от родного города Анкиры. Он собрал группу друзей-монахов, разработав правила совместной жизни, основанные на труде, молитве и взаимной поддержке. Эти правила станут основой будущей монашеской практики. Но вскоре обстоятельства вынудили его вернуться в городскую среду. Увидев разрушение единства в Церквах, вызванное арианскими спорами, Василий принял решение принять священнический сан и включиться в борьбу за утверждение ортодоксального вероисповедания.
В 370 году Василий был избран епископом Кесарии Каппадокийской, одной из центральных областей Византийского государства. Став главой местной епархии, он приложил огромные усилия для восстановления порядка в церковной жизни, боролся с ересью Ария и выступал активным участником важных соборов, защищая Никейский символ веры.
Кроме того, Василий много внимания уделял социальной работе, создав систему благотворительности и больницы для ухода за больными и беспомощными. Одним из значительных начинаний стала организация «Базилиад» – своеобразного социального комплекса, объединявшего приюты, гостиницы и медицинские учреждения.
Огромное значение имеет письменное наследие святого Василия. Среди его трудов выделяются гомилии («беседы»), письма, трактаты и постановления по вопросам веры и морали. Наиболее известны его «Правила монашеской жизни», подробно регламентирующие устройство общинной жизни монахов, и знаменитое сочинение «О Святом Духе», которое способствовало укреплению православного учения о Троице. Также он разработал литургическое чинопоследование, используемое ныне Русской Православной Церковью и именуемое Литургией Василия Великого.
Скончался Василий Великий в январе 379 года, оставив богатое духовное наследие, оказывающее влияние на последующую историю христианства. Грекоязычная традиция признаёт его наряду с Афанасием Александрийским и Григорием Богословом как одного из Отцов Церкви.