Еще одной особенностью епархии было то, что она являлась окраинной епархией юга России, а священнослужителям ее вверялась миссия христианского просвещения. За период существования Белгородской епархии ее возглавляли семнадцать архиереев. Многие из них внесли заметный вклад в историю и культуру России.
В 1720 г. скончался шестой митрополит Белгородский и Обоянский Иларион. Последующие владыки были уже низведены до сана епископов или архиепископов (исключением являлся лишь митрополит Белгородский и Обоянский Антоний (Черновский), возведенный в сан митрополита еще до назначения на Белгородскую кафедру). Тем не менее, сама епархия по прежнему охватывала обширную территорию. В нее входили города Курск, Харьков, Ахтырка, Изюм, Сумы, Обоянь, Суджа и другие. Белгородская епархия граничила с Киевской, Азовской и Воронежской епархиями. Ее приходы увеличились вследствие Шведской войны, а также политике Петра I по принудительному переселению в донские степи.
Епископ Белгородский и Обоянский Епифаний (Тихорский; 1722–1731), в год своей хиротонии на Белгородскую кафедру, в 1722 г., учредил при архиерейском доме школу, в основу обучения которой была заложена целая система, невиданная доселе. В России того времени аналогов этой школы не было. В 1726 г. школа была переведена в Харьков, где в 1734 г. получила статус коллегиума и стала одной из лучших духовных школ России XVII в. Основы систематического образования, заложенные епископом Епифанием, были впоследствии, в полной мере, восприняты светской школой, в том числе и высшей. Поборник грамотности епископ Епифаний (Тихорский) был погребен в Белгородском соборе.
В 1748–1754 гг. Белгородскую кафедру возглавлял великий подвижник Русской Православной Церкви епископ Иоасаф (Горленко).