При династии Саргонидов началось смешение народов обеих частей Двуречья. Постепенно шумерийцы как нация стали исчезать, поглощенные пришельцами. Но они оставили им письменность и культуру, которая продолжала интенсивно развиваться. В процессе усугубления классовых противоречий между знатью и все более жестоко эксплуатируемыми «поденщиками» и рабами Аккадская империя постепенно слабела и была разрушена ок. 2200 г. до н. э. набегами горных племен гутеев. Гутеи на 60 лет ослабили могущество рабовладельческой знати, остро возненавидевшей их, сделали Лагаш центром управления Шумером. Патеси Лагаша Гудеа частично возобновил реформы Урукагины, например, увеличил число равноправных граждан Шумера до 216000 чел. При Гудеа начался расцвет шумерской литературы и искусства. Гутеи сталкивались с мятежами и в конце концов были разбиты в войне с Уруком.
В 2132 г. до н. э. гегемония над Двуречьем перешла к Уру. В течение более чем столетнего правления III династии Ура Двуречье представляло собой сильное рабовладельческое государство. Однако для покорения некоторых восточных областей пришлось устраивать многократные походы, а на западе страны, особенно во второй половине XXI в. до н. э., большая опасность появилась и со стороны многочисленных аморейских племен, осевших в ряде районов Сирии, Шумера и Аккада. В это время ряд мелких государств в Месопотамии, по-видимому, уже был захвачен амореями. В результате ростовщичества, помимо пленных рабов (многие из которых были амореями) все больше появляется рабов-должников. В одном из царско-храмовых хозяйств в результате интенсивной эксплуатации в течение года из 170 рабов умерло более 50. Во втор. полов. XXI в. до н. э. мощь державы катастрофически ослабевает. В постоянных войнах постоянная армия убывала, а народное ополчение, вследствие алчности знати, теряло бойцов, превращенных в жалких поденщиков и рабов- должников. Начались восстания. В 2024 г. до н. э. ослабленное государство было разрушено эламитами и амореями.