После кончины святителя Иакова (338 г.) Ефрем посетил родину матери своей, город Амиду, находящийся также в Месопотамии, и по кратковременном пребывании здесь предпринял путешествие в Едессу. «Влекло его туда, – говорит святитель Григорий Нисский, – желание поклониться тамошней святыне, а прежде всего желание найти ученого мужа, от которого бы мог получить или ему сообщить плод ве́дения».
Город Едесса, славный в летописаниях христианства усердием своего владетеля Авгаря принять к себе Господа Иисуса Христа, гонимого от иудеев, имел что представить благочестивому и любознательному поклоннику. Там хранилось ответное послание Христа Спасителя к Авгарю. Оттуда сделался известным нерукотворенный образ Христов. Там погребен был сам благовестник, просветивший Авгаря верою, – апостол Фаддей. Христианская вера имела здесь своих последователей более, нежели во многих других городах империи Римской; и во время последнего гонения Диоклитианова в Едессе искали себе убежища христиане, преследуемые в прочих областях империи. К славе благочестия сего города принадлежит и то, что в окрестностях его процветала жизнь иноческая.
Едесса славилась между городами месопотамскими и своим просвещением. Не знаем, какого именно ученого мужа желал видеть здесь преподобный Ефрем и нашел ли его, но он мог встретить здесь людей знакомых и с Священным Писанием, и с разными науками. Около того времени, как пришел он в Едессу, отсюда выбыл некто Евсевий, славившийся своею образованностию и впоследствии возведенный на кафедру Емесскую. Он происходил от одного благородного семейства в Едессе; в молодых годах «по обычаю отечественному», как пишет Созомен, изучал Священные Писания, а после того и науки, преподаваемые у еллинов, посещая тамошних учителей. Преподобный Ефрем не имел желания знакомиться с еллинскою языческою мудростию; но изучение слова Божия было постоянною целию его духовных занятий.